Srdjan Novakovič: Zdrav organizem večino rakavih celic eliminira

Rakave celice preslepijo imunski sistem

Zakaj nastane rak, je vprašanje, kateremu strokovnjaki še vedno niso uspeli povsem priti do dna.

Obstaja namreč preveč spremenljivk, na katere nimamo vpliva. Spol, starost in dednost, denimo. Nekatere druge povzročitelje, kot so kajenje, uživanje alkohola, prekomerna teža, po drugi strani lahko nadzorujemo in s tem zmanjšujemo tveganje.

Do konca intervjuja boste bolje razumeli, zakaj nastane rak in kakšno vlogo pri obrambi ima imunski sistem.

Telo v vojni

Vsak dan se na nas spravi najmanj sto vrst mikrobov, ki jih mikajo prehranska in ploditvena nebesa v naših telesih. Še hujša drama se dogaja od znotraj: vsako uro nastane na tisoče celic s poškodbami DNK, ki lahko usodno okvarijo kosti, mišice, žile, živce … Na srečo razpolagamo s strahovitim orožjem, ki mikrobe pobije, okvarjene celice pa popravi ali odstrani.

Imenuje se imunski sistem.

Sitnost je v tem, da ne zmaguje v nedogled. Ko se mu zalomi, jo skupimo. Najbolj premeteni lopovi, s katerimi ima dnevno opravka, so rakave celice, ki ga poskušajo preslepiti z neprestanimi mutacijami.

Vloga imunskega sistema

O vlogi imunskega sistema pri raku smo se pogovarjali s prof. dr. Srdjanom Novakovićem, vodjem Oddelka za molekularno diagnostiko na Onkološkem inštitutu v Ljubljani.

»Imunski istem nima nobenih vplivov na molekularne mehanizme, ki so vpleteni v kancerogenezo (spreminjanje normalne celice v rakavo). Ko pa rakava celica enkrat nastane, ima imunski sistem odločilno vlogo za njeno prepoznavanje in eliminacijo ter, kar se sliši sicer kontradiktorno, lahko pospešuje tudi njeno širjenje.

Proces maligne transformacije, to je spreminjanja normalne celice v maligno, pa ne uspe vedno. Celica potrebuje zanj določene pred-lastnosti, predvsem gensko nestabilnost: da je bistveno bolj dojemljiva za mutacije, ki ji omogočajo hitro prilagajanje in rast,« pojasnjuje prof. dr. Novaković.

Kaj se dogaja po maligni transformaciji?

Na rakaste celice deluje imunski sistem in eliminira vse, ki jih prepozna. Tiste, ki mu uidejo, uidejo zaradi spremenjenih lastnosti. Proces ne traja nekaj dni, ampak leta in je prava vojna med celicami imunskega sistema in rakavimi celicami.

Imenujemo ga imunsko preurejanje, poteka pa v več fazah.

V fazi aktivne eliminacije imunski sistem zaznava vse spremenjene celice in jih odstrani. V naslednji fazi se tiste, ki so se delno prilagodile in s tem izognile prepoznavanju, že nekontrolirano delijo.

Ampak še vedno številno eliminiranih in število novonastalih tumorskih celic ostaja v ravnovesju, tako da še ne prihaja do progresivne rasti tumorja. V tretji fazi pa imunski sistem popolnoma odpove, tumor pa se povsem brez kontrole razvija naprej.

Ali imunski sistem vedno samo zavira razvoj tumorja?

Ne vedno, po novejših teorijah v nekaterih fazah celo pospešuje rast tumorja oziroma metastaziranje.

To počne na dva načina – prvi je pasiven, ko imunski sistem ne prepozna rakavih celic zaradi njihove nedostopnosti. Zaradi nedostopnosti imunski sistem tumorsko celico teže zazna, populacija imunskih celic, ki so v bližini tumorske celice, pa ni ustrezna: ker niso dobro diferencirane in dozorele, niso sposobne prepoznati tumorske celice. Med pasivne načine spada tudi neustrezna razporeditev zrelih in nezrelih imunskih celic v tumorju.

Mnogo bolj problematičen je aktiven vpliv imunskega sistema, ko producira snovi, s katerimi spodbuja rast tumorskih celic. Imunski sistem namreč ni nastal samo zaradi varovanja organizma pred rakom, ampak tudi zaradi varovanja organizma pred različnimi tujki.

Del imunskega sistema deluje tako, da producira določene substance (vnetne citokine), s katerimi pomaga, da organizem zaceli rano. Iste citokine pa uporabljajo tudi tumorske celice, vendar za svojo rast.

Kdaj začne tumor metastazirati?

Nekdaj je veljalo, da takrat, ko doseže določeno velikost. Zdaj vemo, da se metastaziranje začne že ob prvem stiku imunskega sistema s skupki tumorskih celic.

Znano je, da sta v razvoju tumorja dve fazi: avaskularna, ko je tumor brez lastnega ožilja in vaskularna, ko je tumor dobro prekrvavljen.

Vaskularna faza omogoča hitrejšo rast tumorja, saj ima le-ta na voljo več hrane, več kisika, pa tudi metaboliti se hitreje odstranjujejo. Z razvojem ožilja tumor pridobi transportne poti, ki jih lahko izkorišča tudi za transport tumorskih celic, vendar pa hkrati postane bolj dostopen za celice imunskega sistema. Zato tumorske celice intenzivno vplivajo - prilagajajo imunski sistem sebi v prid: da jih ne prepozna, da producira rastne dejavnike, ki jih potrebujejo tumorske celice za rast itd.

Proces se imenuje imunsko preurejanje.

Ali to pomeni, da vedno zmaga tumorska celica?

Ne vedno. Dolgo je veljalo, da je rak bolezen starostnikov in da na koncu, tudi če si popolnoma zdrav, prej sli slej dobiš raka. S staranjem organizma je v celicah vse več napak, ki se kopičijo. Encimi, ki podvajajo DNK, delajo napake pri prepisovanju in s staranjem se veča možnost, da se te napake izrazijo. Vendar ker ne živimo neskončno dolgo, ni rečeno, da tumorske celice vedno zmagajo.

Čeprav v telesu nastane precejšnje število rakavih celic, relativno zdrav organizem večino teh pravočasno eliminira. Tudi, ko sam ne more več nadzirati razrasti raka, lahko z zdravljenjem zmanjšamo tumorsko maso do te mere, da jo je imunski sistem sposoben ponovno nadzorovati.

Bo šla prihodnost zdravljenja v smer izkoriščanja poznavanja biologije rakov?

Absolutno. Čeprav je molekularna biologija pri raku šele na začetku razvoja. Ampak že s tem, kar imamo, smo naredili velik napredek.

Metaforično rečeno smo v fazi prepoznavanja črk. Pri bioloških zdravilih zaenkrat izrabljamo samo približno 10 molekul za preprečevanje oziroma zaustavljanje prekomembranske in znotrajcelične signalizacije, vseh takih molekul pa je samo na površini celice na tisoče!

Rakava celica, ki je že sama po sebi zelo dobro prilagodljiva, najde drugo signalno pot, preko katere sproži procese. Mnogo lažje je pri monogenskih boleznih (rak je namreč poligenska bolezen – saj je v celici okvarjenih več genov): okvarjen je en gen in tudi tarča zdravila je ena sama. Pri raku, kjer je lahko aktivnih ali spremenjenih res veliko signalnih poti, pa če spremeniš eno signalno pot, ne veš, kaj se bo zgodilo preko druge.

Zdi se, da je razvoj bioloških zdravil zastal…

Razvoj novega zdravila je dolgotrajen. Tudi, če zdravilo deluje na živalih, to ni zagotovilo, da bo delovalo pri ljudeh.

Večina zdravil se testira na tumorskih modelih, ki pa niso čista kopija tumorskega modela pri človeku. Če bi hoteli popoln model, bi morali počakati, da žival spontano razvije tumor. Ker pa ga izzovemo, proces imunskega preurejanja ni enak.

V imunskem sistemu vedno ena veja stimulira odgovor na sprožilni dejavnik, vendar da ne bi prišlo do škode, druga veja s povratno zanko le-tega ustavi (delovanje imunskega sistema, če nima kontrole, je namreč hudo škodljivo za organizem, kar dokazujejo avtoimune bolezni). In pri raku tista veja imunskega sistema, ki ustavlja odgovor na tumor, prevladuje.

Imamo lahko relativno zdrav imunski sistem, pri katerem je problem samo to, da prevladujejo supresorske celice. V novejših imunoloških vakcinah tudi ne prevladujejo več efektorji (na primer makrofagi, ki neposredno prepoznajo tumorsko celico in jo »požrejo«), pač pa učinkovine, s katerimi se zmanjša delovanje supresorskih celic.

Pogovarjala se je: Mojca Šimenc